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    生命科學中心陳政課題組揭示脂肪異位存儲和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病的新機制

    2022年08月12日 新聞網 瀏覽次數:16

    哈工大全媒體(陳政 文/圖)近日,生命科學中心陳政課題組研究揭示了肝臟Wilms腫瘤因子1相關蛋白(Wilms’tumor 1-associating protein,WTAP)調控脂肪異位存儲和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病的新機制,研究成果以“肝實質細胞缺失WTAP誘導脂肪萎縮和NASH”(Deficiency of WTAP in hepatocytes induces lipoatrophy and non-alcoholic steatohepatitis NASH)為題發表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。

    脂肪異位積累和炎癥是NASH的重要特征,也是導致NASH的重要原因。但是,哪些肝源性因子調控了脂肪異位積累和炎癥還不清楚。陳政課題組發現WTAP調控了NASH發生過程中的脂肪異位積累和炎癥。肝實質細胞特異Wtap基因敲除(Wtap-HKO)小鼠在正常飼料喂養下出現體重下降、白色脂肪萎縮、血液自由脂肪酸增加和NASH表型。課題組通過進一步研究發現,Wtap-HKO小鼠白色脂肪中脂解信號通路(cAMP/PKA/p-HSL/ATGL)顯著增加,促進脂解,導致白色脂肪萎縮和血液自由脂肪酸增加。研究還發現,Wtap-HKO促進肝臟CD36表達,增加自由脂肪酸攝取,導致肝臟脂質積累和脂肪肝發生,此外,Wtap-HKO也促進CCl2,TNFα和IL1β等細胞因子的表達和分泌,導致肝炎。肝實質細胞中的WTAP如何調控了白色脂肪脂解呢?通過RNA-seq分析分泌因子相關基因發現,肝臟特異表達的分泌因子IGFBP1在Wtap-HKO中增加最明顯,IGFBP1可以促進白色脂肪脂解,抗體中和IGFBP1可以緩解Wtap-HKO白色脂肪的脂解,降低血液自由脂肪酸,緩解NASH發生。

    RNA-seq和m6ARIP-seq結果顯示Wtap-HKO沒有影響Igfbp1,Cd36Ccl2的mRNA可變剪切和m6A修飾,而ChIP-seq分析結果顯示WTAP可以特異結合基因啟動子,結合DNA的基序(motif)為TGASTCA,并且ATAC-seq分析結果顯示Wtap-HKO促進了含此DNA基序的染色體開放狀態和轉錄,其中包括Igfbp1,Cd36Ccl2,這些數據提示WTAP具有轉錄抑制功能。此外,WTAP可以通過結合組蛋白去乙?;福℉DAC1)調節Igfbp1,Cd36Ccl2啟動子區組蛋白H3K9和H3K27的乙?;?。HDAC抑制劑(TSA)可以部分逆轉WTAP對Igfbp1,Cd36Ccl2表達的抑制作用。

    陳政課題組近期的研究提示,METTL3對Cd36Ccl2也有相似的轉錄抑制作用,但對Igfbp1沒有調控作用,這可以解釋Mettl3-HKO和Wtap-HKO小鼠在表型上的差異,雖然Mettl3-HKO和Wtap-HKO均促進NASH發生,但Mettl3-HKO小鼠在正常飼料喂養條件下沒有NASH,而Wtap-HKO小鼠在此條件下出現NASH。此外,與METTL3類似,在NASH情況下出現 WTAP的細胞核/漿穿梭,這與TNFα&PA/CDK9介導的磷酸化有關。這些結果闡明了WTAP在脂肪異位積累和NASH發病的作用機制,為治療NASH提供了一個潛在的藥物靶點。

    我校生命科學中心博士后李新志和博士研究生丁凱欣為論文共同第一作者。陳政研究員為論文通訊作者。同時,該課題獲得了復旦大學黃河課題組、北京大學陳曉偉課題組、中南大學鄧沱課題組、中山大學姚志成博士以及廣東省微生物研究所謝黎煒研究員的大力支持。該課題受到國家自然科學基金委和哈工大“雙一流”經費的資助。


    論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-32163-w


    肝臟WTAP調控脂肪異位存儲和NASH發病的模式圖


    編輯:梁英爽

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